荆叶优配 凋亡启动受体DR5_诱导_Fas_治疗

死亡受体DR5是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员10B（TNFRSF10B），又称为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）。在原发性骨肉瘤和软组织肉瘤细胞表面表达，其激活主要通过诱导细胞凋亡来诱导细胞死亡。通过调节DR5表达和使用DR5激活剂或拮抗剂进行干预，已经证明其在治疗肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、严重病毒感染和辐射损伤方面具有显著的治疗潜力。

（数据来源 Qiao X, et al. Front Pharmacol. 2025）

DR5的表达分布

DR5在多种正常人体组织中表达，如心脏、肺、胸腺、肝脏、肾脏、结肠、小肠、卵巢、前列腺、睾丸和骨骼肌，但在这些组织中的表达水平非常低。在多种肿瘤细胞类型中，DR5的表达水平普遍高于正常组织，包括乳腺、子宫内膜、宫颈、卵巢、胰腺、肝细胞和直肠癌。DR5的表达最常见于骨肉瘤（如尤因肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤）以及血液肿瘤，如多发性骨髓瘤。

（数据来源 uniprot）

DR5的结构

DR5是一种I型跨膜蛋白，它包含一个由三个CRD组成的ECD、一个TMH和一个细胞内死亡结构域（DD）。其中TMH中存在GXXXG基序，可以介导DR5的TMH二聚化。DR5的跨膜螺旋（TMH）以二聚体-三聚体网络的形式存在，并且可以独立于胞外域自行组装成高阶结构簇，从而驱动下游信号传导。

（数据来源 Pan L, Fu TM, Zhao W, et al. Cell. 2019）

DR5的生物学功能和信号转导调控

DR5介导经典的TRAIL凋亡信号通路，DR5可能还参与了其他细胞死亡通路的调控，如程序性坏死和自噬，依赖的细胞死亡。DR5还在多种生理和病理过程中发挥关键的调控作用，包括促进增殖，炎症，组织再生，免疫调节，抗肿瘤中发挥作用。

DR5可被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNFSF10/TRAIL/APO-2L）激活，并介导凋亡信号的传递，其介导的细胞凋亡需要适配器蛋白FADD的参与。

DR5与TRAIL或激动型抗体（如实验性药物Tigatuzumab）结合后三聚化。通过其死亡结构域与FADD（Fas相关死亡结构域）相互作用，形成死亡诱导信号复合体（DISC），进而激活Caspase 8。Caspase-8在DISC中通过邻近诱导自剪切激活，可直接激活效应Caspase-3/7，或通过截断Bid（tBid）触发线粒体凋亡途径。

非凋亡途径也可以被激活，当Caspase-8活性被抑制（如药物或病毒蛋白cFLIP）时，DR5可触发ripoptosome（含RIPK1、RIPK3、FADD、caspase-8），进而激活NF-κB（促存活/炎症）或RIPK3-MLKL介导的程序性坏死。

（数据来源 Qiao X, et al. Front Pharmacol. 2025）

DR5的靶向治疗

由于DR5在各种肿瘤细胞中的高表达而在正常组织中很少表达，针对DR5的激动剂研究主要集中在肿瘤学领域。此外，DR5激动剂还被研究用于自身免疫性疾病、肝纤维化及其他疾病。靶向DR5的抗体药物可以分为DR5激动剂和拮抗剂。

Tigatuzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向死亡受体DR5，通过激活外源性凋亡通路诱导肿瘤细胞死亡。该药物目前处于临床1期研究阶段，用于治疗转移性结肠癌。

TLY012是一种靶向DR5的激动剂，三聚体重组人TRAIL，旨在通过DR5介导的细胞凋亡途径选择性诱导活化的肌成纤维细胞凋亡，肌成纤维细胞是多种纤维化疾病的关键驱动因素。这种有针对性的方法解决了纤维化的根本原因，为治疗纤维化疾病提供了一种新的治疗策略。

（数据来源 ddpharmatech官网）

BI905711是Boehringer Ingelheim首创的四价双特异性抗体，同时靶向肿瘤细胞表面的TRAILR2（DR5）与CDH17。通过CDH17介导的交联，仅在共表达这两种分子的肿瘤细胞中诱导DR5高阶聚集，从而选择性触发外源性凋亡通路。2020年9月10日，Boehringer Ingelheim宣布BI 905711已启动晚期胃肠道癌症患者首次人体Ia/Ib期试验（NCT04137289），旨在评估其安全性、最大耐受剂量、药代动力学、药效学及初步疗效；目前该试验状态在ClinicalTrials.gov标记为“已完成”，但结果尚未披露。

RC248是由荣昌生物开发的一款靶向DR5的抗体偶联药物，目前正处于Ⅰ期剂量递增临床研究阶段，用于治疗实体瘤。

（数据来源 Qiao X, et al. Front Pharmacol. 2025）

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